Mesane Kanseri ve Kontrol-Noktası İnhibitörleri (Check-Point Inhibitor)

Kontrol-Noktası İnhibitörleri (Check-point inhibitors) denilen inhibitor ko-reseptörler periferal T-lenfositlerin toleransının idamesinde

Sitotoksik T-lenfosit protein-4 (CTLA-4), immünoterapi için manipüle edilen, örnek bir immün kontrol noktasını oluşturur.

CTLA-4, CD28 reseptörüne bağlanmak için yarışı ve T-lenfosit üzerindeki B7 ligandına ve bir kere B7 ligandına bağlandığında, aktive olan CTLA-4 ile T lenfosit hücresinin aktivitesi baskılanır.

CTLA-4 e karşı geliştirilen monoklonal antikor olan, İPİLİMUMAB’ın CTLA-4 ile B7 ligandları (B7-1 ve B7-2) arasındaki bağlantıyı engelleyerek, diğer sistemik tedavilere yanıt alınamayan evre III ve IV melanomlarda anti-tümör etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir.

Bu anti-CTLA-4 olan ajan ile, kastrasyon dirençli kemik metastazlı ve Docetaxel tedavisine rağmen progresyon gösteren 799 vakalık prostat kanseri tedavisinde, literatürdeki en geniş çalışma sonucunda tümüyle yaşam süresi oranına etkisi olmasa da, PSA düzelmesinde ve anlamlı farkın olduğu görülmüş. Ancak İPİLİMUMAB’ın hasta ölümlerine yol açacak kadar yan etkilerinin olması en büyük sorunu yaratmıştır.

İmmün Kontrol-Noktası PD-1

PD-1 (CD279) yoluda yukarıda anlatılan CTLA-4 yoluna benzer. T-lenfositlerindeki immün aktiviteyi sınırlar ve bu şekilde oto-immünitede azalmaya ve sitozin sekresyonunda azalma neden olur.

Bu yolda PD-1 reseptörü ve bu reseptöre bağlanan 2 ligandı (PD-1 ligand1; PD-L1 ve PD-1 ligand-2; PD-L2 vardır. Bu ligandlar hem ko-stimülatör, hem de ko-inhibitör moleküllerden olan B7 ailesinde yer almakta olan hücre yüzeyindeki glikoproteinlerdir.

PD-L1 insan antijen-sunulan hücreleri, T hücreleri, doğal katil hücrelerde uyarılmaktadır.

PD-L2 ise kısıtlı koşullarda ve az sayıdaki hücrelerde ve gerektiğinde salgılanır ve bu nedenle daha az üzerinde çalışılmıştır.

PD-L1 ve PD-L2, aktive edilmiş T-lenfositleri salgılanmış olan ve makrofaj, dendritik hücreler ve B-lenfositler gibi antijen-sunulan hücrelerde uyarılan, PD-1 reseptörlerine bağlanır. PD-L1 ile reseptörün etkileşimi, intrasellüler PD-1 bölümü yoluyla tirozin-temelli anahtarlarda fosforilasyona neden olur. Bu reaksiyon silsilesi T lenfositlerde sitokin üretimini ve T-lenfosit aktivasyonunu ve dolayısıyla da hücrelerin yıkımını azaltır.

PD-L1/PD-1 Blokajının Metastatik Ürotelyal Karsinom Tedavisindeki Başarısı

Melanoma, böbrek hücreli karsinom, mide kanseri, akciğer kanseri tümör mikro-ortamında yoğun immünosüppresif etkinliğe sahiptir. Bu nedenle PD-L1/PD-1 ilişkisinin blokajının etkinliği iki klinik araştırma ile mesane kanseri tedavisinde değerlendirilmiştir.

Anti-PD-1 etkiye sahip, PEMBROLİZUMAB (Pembro, MK-3475), >%1 den fazla tümör hücresinin PD-L1 ekspresyonu olan rekürran ve metastatik mesane kanserli 33 hastada değerlendirilmiştir. 11 aylık takipte %25 tümüyle yanıt oranı ve %10 tam yanıt oranı ile ortalama yaşam süresini 9.3 ay elde edilmiştir. Yan etki görülme oranı %61 iken en sık bulantı, periferal ödemdir.

Diğer faz-1 araştırma, anti-PD-L1 monoklonal antikoru olan ATEZOLİZUMAB ile 68 hastada gerçekleştirilmiştir. Bunların %93’ü Cis-platin kemoterapisi almış, %72 birçok sistemik tedavinin yetersizliği söz konusu idi. Yüksek PD-L1 salgılayan hasta grubunda objektif yanıt %50 seviyelerinde iken, PD-L1 negatif hastalarda bu yanıt oranı %8 seviyelerinde kalmıştır.

Çok merkezli faz-2 araştırmada ise 310 inoperabl lokal ileri evre ya da metastatik hastada ATEZOLİZUMAB tedavisi verilmiştir. Hastalar tümör infiltre mononükleer hücrelerideki ve tümör hücrelerindeki PD-L1 durumuna göre 3 gruba ayrılmıştır.

IC 0 (<%1 ekspresyon)

IC 1 (>%1-5 ekspresyon)

IC 2/3 (>%5 ekspresyon)

Tümüyle objektif yanıt oranı %15, tümüyle yanıt oranı %5 olarak belirtilmiştir.

Bu yanıt IC 2/3 grubunda %26 olarak tespit edilmiştir. Ortalama yaşam yanıt oranı 11.7 ay olarak elde edilmiştir. Yan etki oranı %69 olarak gerçekleşmiştir (en sık halsizlik, bulantı, iştahsızlık, kaşıntı, ateş, diare).

A.B.D.’de FDA ATEZOLİZUMAB ‘ı lokal ileri evre ve metastatik üreotelyal mesane kanseri tedavisinde, cis-platin kemoterapisine yanıtsız kalındığı durumlarda tedavi seçeceği olarak onaylamıştır.