Nobel Tıp ve Fizyoloji Ödülü 2019 Kime Verildi, Konusu ve Önemi Ne: Biliyor musunuz?
- Bilgilendirme
- Haber
Dünyanın en prestijli bilim ödülü olan Nobel Ödüllerinde Tıp ve Fizyoloji alanında kazanalar sahibini buldu.
Oxford Üniversitesi ve Francis Crick Enstitüsü’nden Sir Peter Ratcliffe,
Harvard Üniversitesi’nden William Kaelin ve
John Hopkins Üniversitesi’nden Gregg Semenza,
hücrelerin oksijen seviyesine duyargaçları yardımıyla adaptasyon mekanizmaları (how cells sense and adapt to oxygen availability) ile ilgili keşiflerinden dolayı bu ödüle layık görüldü.
Bildiğiniz gibi bu tip bilim ödüllerinin verildiği keşifler sayesinde, kanser başta olmak üzere infarktüs, infeksiyon, kansızlık (anemi), inme (felç) gibi hastalıklara karşı devrim yaratan tedaviler geliştiriliyor.
Bu yazımızda Nobel’e uzanan heyecan verici keşfin öyküsünü size aktarmak istiyorum. Biraz uzun ve detaylı olabilir. Ancak elimden geldiğince yalın dilde sizlere aktarmaya çalıştım.
Buna başlamadan önce bilinmesi gereken bir nokta:
Oksijen (Kimyasal formülü O2), atmosferin %20’sini oluşturur ve daima biyolojik araştırmaların merkezinde yer almıştır. İnsan ve hayvan yaşamı için hayati öneme sahiptir. Bilim insanı Otto Warburg, oksijenin mitokondride nasıl kullanıldığını ve enzimatik süreçlerle ilgili keşifleri sebebiyle 1931 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülünü kazanmıştı.
Oksijen yaşamımızda temel öneme sahiptir. Besinlerin, enerjiye çevrilebilmesi için oksijen gerekir. Oksijen insan yaşamı için önemi bilinmesine rağmen, hücrelerimizin oksijen değişikliklerine nasıl tepki verdiği ve farklı oksijen seviyelerine nasıl adaptasyon gösterdiği halen gizemini korumaktaydı.
Evrim ve gelişim süresince, ihtiyacı olan oksijeni dokulara ve hücrelere sağlayan oldukça gelişmiş mekanizmaları vardır. Boyundaki karotis damarı bunlardan birisine örnektir. Karotis damarında oksijen seviyesine duyarlı hücrelerde vardır. 1938 yılında Corneille Heymans beyin ile direkt bağlantısı olan ve solunumumuzun hızını kontrol eden oksijene duyarlı bu hücrelerin karotis damarlarındaki varlığını bularak Nobel Ödülünü kazanmıştır.
Bu üç değerli bilim insanı da bu yıl hayvanlar ve insanlardaki hücrelerin değişik oksijen seviyelerine nasıl duyarlı olduklarını ve nasıl uyum sağladıklarını keşfetti.
Organlarımızı oluşturan hücrelerimizde değişen oksijen seviyelerine bağlı olarak genlerin aktivitesini düzenleyen moleküler yollar tespit ettiler. Bu keşif, hayatımızdaki en temel uyum sağlama sürecini aydınlatmasından dolayı büyük önem taşımaktadır. Aynı zamanda, oksijen seviyelerinin hücre metabolizmasını ve fizyolojik fonksiyonları nasıl etkilediğini anlamaya olanak sağlamasında yepyeni ufuklar açmış oluyor.
HIF (Hipoksi ile uyarılan faktör) Sahneye Çıkıyor !
Yukarıda belirttiğimiz gibi, Vücudumuz, karotis damarımızdakine benzer nitelikte tüm organ ve hücrelerimizde düşük oksijen seviyesine (diğer adıyla hipoksi’ye) karşı pek çok ve çok hızlı çalışmaya başlayan fizyolojik adaptasyon geliştirmiştir. Bu adaptasyonlardan en önemlisi eritropoietin (EPO) hormonu adı verilen hormondaki artıştır. EPO hormonu böbrekte üretilir. EPO, oksijeni taşıyan kırmızı kan hücreleri (yani eritrosit) üretimini uyarır ve vücudumuzdaki eritrosit sayısı artışı meydana gelir, buna eritropoez denir. Eritropoezin hormonlarla kontrolü 20. yüzyılın başından beri biliniyordu ancak oksijenin bu durumu nasıl kontrol ettiği halen gizemini korumaktaydı.
Gregg Semenza, farklı oksijen seviyeleri tarafından EPO geninin nasıl kontrol edildiği üzerine çalışmalar yaptı. Özel olarak üretilmiş fare modelleri kullanarak, EPO hormonunun oluşmasını kodlayan genin içindeki özel DNA bölümünün hipoksiye karşı tepkiyi sağladığını keşfetti.
Sir Peter Ratcliffe, aynı dönemde oksijen seviyelerine bağlı olarak düzenlenen EPO geni üzerinde araştırmalar yapmaktaydı. İşte bu iki araştırma grubu da EPO hormonunun üretimini arttıran oksijene duyarlı mekanizmanın sadece böbrek hücrelerinde değil, vücudumuzdaki tüm dokularda bulunduğunu tespit etti
Gregg Semenza, oksijene duyarlı olan bu mekanizmaların hücre seviyesindeki yapsının ne olduğunu tanımlamaya çalıştı. Laboratuvar ortamında üretilen karaciğer hücrelerinde, oksijene duyarlı olarak çalışan ve belirli bir DNA parçasına bağlanan bir protein kompleksini keşfetti. Gregg Semenza işte bu komplekse Hipoksi ile Uyarılan Faktör (Hypoxia Inducible Factor) yani kısaltılmışı ile HIF adını verdi.
HIF protein kompleksini saflaştırmak için yoğun çalışmalar sonunda 1995 yılında ilk bilimsel sonuçlarını yayımladı. Bilim insanı bu yayında, HIF proteinini kodlayan gen bölümlerini tanımlamayı başardı. Buna göre HIF adı verilen bu faktör, iki farklı DNA’ya bağlanan proteinlerden (transkripsiyon faktörleri) oluşmaktaydı. Bu proteinlere HIF-1α ve ARNT adı verildi. Araştırmacılar adım adım vücudumuzdaki doku ve organları oluşturan hücrelerin oksijen duyarlılığını ile oksijen seviyelerine hızla adaptasyon kompleks mekanizmanın diğer parçalarını da bularak, bu mikro makina nasıl çalışıyorun yap-bozun parçalarını bir araya getirmeye başlayabilirlerdi.
VHL (Von Hippaul Lindau) : Beklenmedik Partner
Bir önceki makalede oksijen seviyesine göre hücrenin duyarlılığını programlayan geni aktive eden protein bölümünden HIF-1α dan söz etmiştik.
Mantıksal olarak oksijen seviyesi yüksek olduğunda, hücreler yeterli oksijene sahip olduğu için daha az miktarda HIF-1α içerir. Ancak, oksijen seviyesi düştüğünde, hücre kendisine daha fazla oksijen sağlanması için, HIF-1α protein miktarı artar. Ve bu artan HIF-1α EPO genine yani oksijeni taşıyan eritrositleri üreten geni ve ilişkili diğer genleri uyarıcı şekilde düzenler. Böylece hücre, ortamda az olan oksijeni kendisine taşıyan hücreleri arttırarak, gereksinimi olan oksijeni sağlamaya çalışır.
HIF-1α proteini çok hızla yıkılan bir proteindir. Uzun süre yapsını koruyamaz, yıkılır. Bu HIF-1α proteinini yıkan enzime Proteazom (Proteasome) denilmektedir. Oksijenin az olduğu ortamda yani hipokside, hücre kendisine gerekli olan fazla oksijeni sağlayan bu anahtar proteinin yıkılmasını önleyen mekanizmalara da sahiptir.
İşte bazı araştırma gruplarındaki üç bilim insanları (A. Ciechanover, A Hershko, I Rose) Proteazom varlığını bularak 2004 yılında Nobel Kimya ödülünü kazanmıştır. Bu araştırmaların devamında ise Ubiquitin adı verilen ve HIF-1α proteinine bağlanarak, bu proteinin Proteazom enzimi tarafından yıkılmasını önleyen bir peptid* yapısı keşfedilmiştir.
Bu noktada ana soru şu idi:
Ubiquitin, HIF-1α proteinine farklı oksijen seviyelerinde, nasıl bağlanıyordu?
Cevap, beklenmedik bir yönden geldi.
Aynı zamanlarda, Semenza ve Ratcliffe EPO geninin nasıl düzenlendiğini araştırırken, kanser araştırmacısı William Kaelin kalıtsal bir sendrom olan Von Hippel Lindau (VHL) sendromu üzerine yoğunlaşmıştı. Bu genetik hastalıkta, kalıtsal VHL genindeki mutasyonlarına (yapı bozukluğu) sahip ailelerde belirli kanserlerin riskini belirgin ölçüde artırmaktadır. Örneğin böbrek kanseri!
Kaelin, büyük bir keşif ile, VHL geninin kodladığı proteinin kanserin oluşumunu engellediğini keşfetti.
Bunun yanı sıra, Kaelin, fonksiyonel VHL genine sahip olmayan kanser hücrelerinin anormal derecede yüksek seviyede hipoksi-düzenlenmesi ile ilişkili gen aktivitesinin varlığını tespit ettti.
Bu fikirden çıkarak,
kanser hücrelerine normal VHL geni gönderildiğinde ise hipoksi-düzenlenmesi ile ilişkili gen aktivitesinin normal seviyelerine döndüğü görüldü.
Bu sonuçlar, VHL geni ile hücredeki düşük oksijen seviyesinde hücreye daha fazla oksijeni sağlamasının kapısını açan anahtar niteliğindeki HIF-1α proteini arasındaki ilişkiyi göstermektedir. O zaman bu şu düşünceyi akla getirmiştir: HIF-1α proteininin parçalanması için VHL geni gereklidir.
Bazı araştırma gruplarının bilimsel araştırmalarından ise, VHL ve Ubiquitin kompleks ilişkisi ile, HIF-1α’yı yıkan Proteazom enziminin yıkılmasındaki rolüne dikkat çekilmişti.
Bu nedenle:
Asıl araştırmalar HIF-1α proteininin VHL bağımlı olarak parçalanmasında önemli olan bölümünde yoğunlaştı. Çünkü normal seviyede oksijen olduğunda HIF-1α proteinine ihtiyaç yoktu. Bu nedenle de HIF-1α yıkılıyordu. Bu mekanizmada da VHL geninin bir etkisi olduğu kesindi. Yani VHL geni ile HIF-1α proteini arasında bir ilişki vardı !!!
Yap-bozdaki pek çok parça yerine oturmaya başlamıştı. Demek ki VHL geni hücrelerdeki hipoksiye yanıt olarak gelişen kontrol mekanizmasına bir şekilde müdahil idi. Ancak oksijen düzeyinin VHL ile HIF-1α arasındaki ilişkiyi nasıl düzenlediği halen bilinmiyordu.
Kaelin ve Ratcliffe, oksijen duyarlılığını dengeleyen anahtarın bu proteinin içindeki bir yerlerde olduğunu düşündü.
2001 yılında yayımlanan iki makalede çok değerli bir sonuç elde edildi.
Normal oksijen seviyesinde, iki tane hidroksil grubun (yani OH) HIF-1α proteinindeki iki özel noktaya yapıştığından bahsediliyordu.
Proteindeki bu yeni şekillenmeye Prolil Hidroksilasyon (Prolyly hydroxylation) denmektedir. Bu reaksiyon, Prolin adı verilen peptid’e (bkz: peptid*) iki hidroksil molekülünün bağlanması olarak da tanımlanabilir.
Bu yeni şekillenme (modifikasyon) sayesinde VHL geni gidip HIF-1α proteinine bağlanmaktadır. İşte, Ratcliffe tarafından gerçekleştirilen ileri araştırmalarla bu modifikasyonu gerçekleştiren yeni enzimler keşfedildi. Aynı zamanda, HIF-1α aktivitesini yöneten genin oksijen bağımlı hidroksilasyon ile kontrol edildiği keşfedildi. Böylelikle, oksijen seviyesine duyarlı mekanizmanın nasıl çalıştığı aydınlatılmış oldu.
Nobel ödülüne layık görülen bu bilim insanının ve çalışma arkadaşlarının yaptıkları bu buluşlar sayesinde,
Artık oksijen seviyelerinin temel fizyolojik olayları nasıl yönettiğine dair daha çok şey biliyoruz. Oksijen duyarlılığı ile çalışan bu mekanizmalar, hücrelerin fonksiyonlarını ve metabolizmalarını düşük oksijene göre hızla ve mükemmel şekilde adapte etmesini sağlar.
Bu duruma bir örnek vererek yardım edelim isterseniz; bu reaksiyonu yoğun ve uzun süreli egzersiz (örneğin fitness adı verilen vücut geliştirme) yaptığımızda kas ve damar hücrelerimizde görürüz. Kaslar büyür, gelişir buna kanı sağlayan damarlar büyür irileşir.
Yani yeni kan damarlarının oluşması ve kırmızı kan hücrelerinin üretilmesi hücrelerdeki oksijen duyarlılık mekanizmalarıyla gerçekleştirilir. Organın ya da hücrelerin oksijene ihtiyacı arttıkça oksijeni kendisine taşıyacak eritrositleri daha fazla üretir ve bu eritrositleri kendisine getirecek yeni damarları oluşturur.
Bağışıklık sistemimiz de oksijen seviyesine duyarlı bu mekanizmalar ile düzenlenmektedir.
Peki gebeliğe ne dersiniz? Gebelikte, anne karnındaki bebeğin (fetus) organlarının gelişmesi ve büyümesi için ihtiyacı olan oksijene, oksijen duyarlılığı ile kontrol edilen mekanizmalar kilit rol oynamaktadır. Bu mekanizmalarla yeni kan damarları ve plasenta oluşur ve bebeğe gelişmesi için gerekli kan döngüsü sağlanır.
Oksijen duyarlılığı pek çok hastalığın meydana gelmesinde rol oynamaktadır.
Yukarıda da belirttiğimiz gibi, EPO proteini, böbrekte bulunan hücrelerde üretilmektedir ve kırmızı kan hücrelerinin (eritrosit) üretiminin kontrolünü sağlar.
Kronik böbrek yetmezliğine sahip hastalarda EPO gen aktivitesinin azalmasından dolayı ileri derecede kansızlık yani anemi görülür.
Benzer şekilde oksijen seviyesine duyarlı moleküler mekanizmalar kanserin gelişmesinde, ilerlemesinde ve uzaktaki diğer organlara yayılarak metastaz geliştirmesinde de önemlidir. Kanser hücreleri oksijen duyarlı bu mekanizma ile kan kendisinin kontrolsüz ve aşırı hızlı şekilde çoğalamsı için gerekli enerjiyi yani oksijeni sağlamak için yayıldığı yerlerde yeni damarlarının oluşmasına ve o organda normal çalışan hücreleri bozarak kanserli hücre gibi metabolizmasının yeniden şekillenmesinde rol oynamaktadır. Burada örneğin böbrek kanserinden yola çıkalım:
Günümüzde bilindiği gibi yoğun olarak oksijene duyarlı bu hücresel mekanizmaları hedef alan ve bu döngüyü kırarak, kanser hücresinin ölmesini ya da yayılmasının önüne geçilmesini amaçlayan ilaçlar geliştirilemeye çalışılmaktadır.
*Peptid nedir ?:
Proteinler polipeptid moleküllerdir, yani çoklu peptidyapılarının bağlanması ile oluşmuş yapılardır. Peptidlerin kısa, polipeptidlerin ise uzun yapılar olması aralarındaki en temel farktır. Peptidler tanımlanmış bir düzende amino asidlerin birbirine bağlanması ile oluşan kısa polimerlerdir. (polimer: birbirinden farklı yapıdaki küçük moleküllerin birleşmesi ile oluşan uzun zincirli moleküllerdir; birbirinin aynı olan küçük moleküllerden oluşan uzun zincirli moleküllere ise monomer denilmektedir). Bir amino asid ile diğer amino asid arasındaki bağlantıyı sağlayan bağa amid bağı ya da peptid bağı denir.
Hızlı Randevu
Hızlı Randevu
Hastalığınız ile ilgili detaylı bilgi almak için lütfen randevu alınız.
Hızlı Randevu
