Prostat Kanseri ve Androjen Reseptörü

Androjen reseptörünün yapısı, aktivitesi ve prostat kanserindeki etkisinin anlaşılması, prostat kanseri tedavisi ilaçlarının geliştirilmesinde oldukça önemlidir.

Androjen Reseptörü (AR)

Östrojen reseptörü, Glikokortikoid reseptörü, progesterone reseptörü ve mineralokortikoid reseptörü ile beraber Nükleer Reseptör 3 -C grubu ve 4. gen lokasyonu (NR3C4) üyesidir.

Androjen reseptörü (AR), bağ-temelli transkripsiyon faktörü olarak, spesifik genlerin ekspresyonunu sağlar. AR’e bağlanan doğal hormonlar testosteron ve dihidrotestosteron erkek seksüel gelişim ve farklılaşmasını başlatır.

Gonado-tropin releasing Hormon (GnRH) tarafından sagılanması kontrol edilen Luteinizan Hormon (LH) düzenlemesine bağlı oalrak testisteki Leydig hücrelerinden testosteron salgılanır.

Testosteron serum ortamına salgılandığında, sexhormon bağlayan globülin (SHBG) ve albümin2e bağlanır.

Sadece serbest formdaki testosteron hormonu prostat hücresine girebilir.

Prostat hücresine giren Testosteron (T) hormonu 5-alfa redüktaz enzimi ile daha fazla etkinliğe sahip dihidrotestsoterona (DHT) çevrilir. Bu DHT daha fazla affinite ile AR’e bağlanır.

Androjen Reseptörüne bağlanan ana maddeler Testosteron ve Dihidrotestosteron’dur. Adrenal androjenler AR’e daha düşük affinitede bağlanırlar.

Bu bağlanma ile, AR ile DHT hücre çekirdeği içine (nukleus) içine translokasyone olur.

Nukleus içinde, reseptör dimer yapıları, hedef genin organizasyon bölgelerindeki androjen yanıt elementlerine (androjen response elements, AREs) bağlanır ve prostat hücresinin gelişimi ve yaşamının devamı için gerekli proteinlerin (örneğin PSA, transmembran proteaz serin 2, TMPRSS2 gibi) transkripsiyonunun başlamasını sağlar.

Erkek seksüel farklılaşması androjen yokluğunda ve AR fonksiyon kaybında yetersizliğe uğrar.

AR fonksiyonunun tümüyle kayıp olduğu erkeklerde Komplet Androjen Duyarsızlık Sendromu meydana gelir.

Prostat kanseri gelişimi ve ilerlemesinde, androjen reseptörünün rolü nedeniyle özellikle tedavi amaçlı geliştirilen ilaçlar noktasında, son dönemde artan bir ilgi bu noktaya yoğunlaşmıştır.

Androjen hormonlarının deprivasyonun sağlayan hormonal tedavilerinin prostat kanserindeki etkinliği geçici niteliktedir. Ve hasta relaps döneminde AR düzeyindeki aşırı artışa bağlı yada AR yapısındaki mutasyona bağlı olarak artık anti-androjenlerin etkisiz kalmasına ve dolayısıyla da Kastrasyon-Dirençli Prostat Kanseri formuna dönüşmektedir.

Androjen reseptörü X kormozomunun uzun kolunda (lokus: Xq11-q12) kodalanmaktadır. Buradaki gende 8 ekson vardıra ve farklı boyuttaki intronlarla bağlanmışlardır. Buradaki genler 919 amino asidin kodunu oluşturur. Bunlar

Androjen Reseptör protieni 4 ana bölümden oluşur.

N-terminal bölüm (N-terminal binding domain, NTD): 550 amino asidden oluşur ve birincil etkin bölümüdür, transaktivasyondan sorumludur. Ekson-1 bu bölümü kodlamaktadır.

DNA bağlayan bölüm (DNA binding domain, DBD): 70 amino asidden oluşur ve androjene yanıt veren elementlere bağlanan bölümdür. Ekson 2 ve 3 bu bölümü kodlamakatadır.

Dayanak bölümü (hinge region)

Kristal bağlayan bölüm (Ligand binding domain, LBD): Androjen, steroidal ve non-steroidal agonist ve antagonistler ile bağlanan bölümdür. Ekson4 ile 8 arası ise bu, son iki bölümü kodlamaktadır.

DBD ve LBD alanlarının yapısı ve fonksiyonlarının anlaşılması prostat kanserinin tedavisindeki ilaçların geliştirilmesinde oldukça önemlidir.

Prostat kanseri hücresi, normal prostat hücresi gibi, gelişmek ve yaşamını sürdürmek için androjen hormonuna ihtiyaç duymaktadır. Prostat kanseri gelişimi, hücresel çoğalma ve programlanmış ölüm oranındaki bozukluğa bağlıdır. Prostat kanserinde proliferasyon oranı, apoptozis oranından daha yüksektir, ve ortaya çıkan net hücre artış sayısı ile kendisini gösterir. Androjen hormonları ve AR bu oranın regülasyonunda en fazla etkin role sahiptir.

Androjen deprivasyonu ilk başalrda orşiektomi ile sağlanırkeni günümüzde ağırlıklı olarak Lh_Rh analogları ve AR blokerleri (bicalutamid, nilutamid) ile sağlanmaktadır.

AR ve Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri:

Androjen deprivasyonu ile hastaların büyük bir bölümü uzun süreli olarak hastalıkta remisyon ile seyretmektedir. Ancak bu biokimyasal kastrasyona direnci gelişmesi kaçınılmazdır. Bu prostat kanseri artık ölümcül risk taşımaktadır ve artık ilk adımda uygulanan androjen deprivasyon tedavisine yanıt vermez hale gelmiştir. Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri (KDPK) anti-mitotoik aktiviteye sahip Doksataksel kemoterapisi ile tedavi edilmektedir.

KDPK gelişiminde 4 olası mekanizma sorumlu tutulmaktadır.

AR’in agonistlerine karşı duyarlılığının artmış olması
AR’de mutasyon gelişerek, androjen olmayan yapılar ve bağlarına da alternatiyanıt vermeye başlaması
Bağlanma aktivasyonundan bağımsız, ar aktivasyonu kazanması
bağımsız AR mekanizmasının gelişmesi

KDPK gelişimindeki mekanizmalardan birisi de, hücre içindeki AR ekspresyonundaki artıştır.

2012 de FDA, ikincil jenerasyon AR antagonistli olarak Enzalutamid’i prostat kanseri tedavisinde onaylamıştır.

Ayrıca çalışmalar, Abiraterone astat (Zytiga)sitokrom P450 enzim CYP17 inhibitörü olarak, androjen sentezine etki ettiği ve dolaşımdaki ligand seviyesinde azalmaya neden olduğu ve bu yolla yaşam süresinde uzamaya etki ettiği gösterilmiştir.

Yeni AR antagonisti olarak ARN-509 ve EPI-001 AR’,ni direkt hedeflerken, Orteronel (TAK-700) ve Galeteron (TOK-001) indirekt olarak AR’i hedeflemektedir.